左旋肉堿與女性生殖的研究進展
左旋肉堿與女性生殖的研究進展
左旋肉堿與女性生殖的研究進展
1 肉堿的來源與代謝
肉堿的化學(xué)名稱為 3-羥基- 4-三甲氨基丁酸 (L-β-hydroxy-γ- butyrobetaine),分子式為 (CH3 )3- N+-CH2 CH(OH)CH2-COO-。肉 堿具有 2種同分異構(gòu)體形式:左 旋肉堿和右旋肉堿。只有左旋 肉堿具有生物活性 , 右旋肉堿完 全無活性,甚至抑制左旋肉堿的 利用。體內(nèi)主要合成肉堿的部位 是肝、腦 、腎 、睪丸等器官, 體內(nèi) 合成較為復(fù)雜 ,需要賴氨酸 、蛋氨酸 、維生素 C、維生 素 B6 和 Fe3 +等多種物質(zhì)參與, 任何一種物質(zhì)的缺乏 均可影響肉堿的體內(nèi)合成。人體內(nèi)肉堿總量還受飲 食、肌肉含量 、年齡以及性別等影響。
肉堿 (carnitine)又稱肉毒堿、維生素 BT, 是一種 廣泛存在于機體組織中的小分子、水溶性的氨基酸 衍生物 ,在體內(nèi)具有重要的生理作用, 它是脂肪酸 β- 氧化過程中不可缺少的一種重要成分 。肉堿自被發(fā) 現(xiàn)以來 ,其用途一直被廣大工作者探索擴展著 , 目前 已在慢性腎衰竭、心血管疾病、糖尿病 、男性不孕癥 等方面廣泛應(yīng)用 , 但是在女性生殖應(yīng)用中卻較少涉 及 。現(xiàn)就肉堿在女性生殖中的應(yīng)用予以綜述。
2 左旋肉堿的生理功能
概括起來 ,左旋肉堿其主要作用途徑為 :①作為 載體以脂酰肉堿的形式將長鏈脂肪酸從線粒體膜外 運送到膜內(nèi), 促進脂肪酸的 β -氧化 ,并轉(zhuǎn)化為能量。 ②使短鏈脂酰輔酶 A透過細胞膜,而轉(zhuǎn)移到肝臟被氧 化或到腎臟被排出體外。從而防止酰化輔酶 A在細 胞器內(nèi)過量積累而損害細胞。 ③作為一種低能量有機 化合物,肉堿同乙酰輔酶 A形成乙酰肉堿,將過量的 乳酸轉(zhuǎn)移出細胞,從而防止了酸中毒。 ④促進碳水化 合物與氨基酸的利用。 ⑤在機體中,形成的酰化肉堿 作為一種高代謝能源被儲備于肌肉組織中 。 ⑥刺激肝 內(nèi)酮體生成,刺激糖原異生,維持正常的代謝等[ 1] 。
3 肉堿與氧化應(yīng)激的關(guān)系
氧化應(yīng)激是指機體活性氧類 (reactiveoxygen species, ROS)產(chǎn)生過多和 (或 )機體抗氧化能力下 降 , ROS清除不足, 導(dǎo)致 ROS在體內(nèi)增多并引起細胞 氧化損傷的病理過程。氧化損傷主要包括細胞大分 子 ,如 DNA、蛋白和脂質(zhì)的氧化損傷。生殖細胞膜因 為富含多聚不飽和脂肪酸特別容易受到 ROS攻擊 。 卵泡有效清除 ROS及其產(chǎn)物對于防止 ROS迅速擴 散進入卵母細胞膜 , 保證卵母細胞減數(shù)分裂正常進 行非常重要 。 ROS與抗氧化劑之間的平衡對于卵母 細胞成熟、受精和早期胚胎發(fā)育產(chǎn)生重要影響 。 在體外培養(yǎng)過程中, ROS可產(chǎn)生于胚胎和其他 外界因素,如果能減少 ROS的產(chǎn)生對于改善輔助生 殖技術(shù)的生育潛能是很重要的, 比如加入自由基清 除劑或在低氧環(huán)境中培養(yǎng)[ 2] 。 ROS與胚胎的發(fā)育缺 陷和生長遲緩有關(guān)[ 3] , 并且與細胞膜損害、DNA損 傷 、凋亡都有關(guān)系 。 有研究發(fā)現(xiàn)[ 4] , 氧化損傷誘導(dǎo)的非整倍體增加 是男性年齡相關(guān)不孕的主要原因 。 ROS的過度升高 對卵母細胞成熟和后續(xù)胚胎發(fā)育造成不良影響, ROS 可通過直接影響細胞內(nèi)鈣離子的儲存, 干擾鈣離子 動態(tài)平衡,引起卵母細胞減數(shù)分裂停滯和降解 , 繼而發(fā)生凋亡,而卵泡閉鎖的主要機制是顆粒細胞凋亡 。 Savitha等[ 5] 的研究顯示 ,中老年鼠心臟及骨骼 肌線粒體的抗氧化水平明顯降低, 表現(xiàn)為抗氧化酶 系統(tǒng)如超氧化物歧化酶 、過氧化氫酶 、谷胱甘肽等明 顯減少 ,非酶系統(tǒng)的抗氧化劑如維生素 C、維生素 E 水平也顯著減低, 而丙二醛的生成增加。補充左旋 肉堿及硫辛酸可在一定程度上逆轉(zhuǎn)這些變化, 其機制可能與抑制自由基生成 、增加抗氧化效應(yīng)進而減 輕氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。左旋肉堿則能在自由基清除 劑如還原型谷胱甘肽耗竭的情況下起保護作用, 并 且能明顯提高超氧化物歧化酶水平[ 6] 。劉清珍等[ 7] 也在研究中發(fā)現(xiàn)左旋肉堿可保護大鼠生殖系統(tǒng)對抗 奧硝唑所致的氧化損傷 , 對大鼠生殖功能具有一定 的保護作用。左旋肉堿還能穩(wěn)定線粒體膜, 增加器 官的能量供應(yīng),以及保護細胞免于凋亡后死亡[ 8] 。
4 左旋肉堿與女性生殖內(nèi)分泌的關(guān)系
4.1 左旋肉堿與年齡、性別的關(guān)系 女性的生育能 力隨著年齡的增加而逐年下降, 特別是 35歲以上會產(chǎn)生過多的 ROS, 使精子可能會受到氧化應(yīng)激的 影響 ;而在單精子卵胞漿內(nèi)顯微注射操作中 ,通過附 睪或睪丸獲取的精子通常未完全成熟 , 在體外進行 適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)或處理可能對受精的成功率等方面具有 一定意義 。而肉堿在精子運動 、成熟和精子發(fā)生中 的重要作用 ,以及抗氧化特性 ,使其有可能在 IVF和 單精子卵胞漿內(nèi)顯微注射的精子處理中具有一定 益處 。綜上所述 ,肉堿作為脂肪酸 β-氧化過程中不可 缺少的一種重要成分, 能有效促進卵子的體外成熟 和胚胎的發(fā)育 , 減少細胞凋亡, 有利于改善 IVF-ET 的結(jié)局, 為解決輔助生育技術(shù)中所面臨的難題提供 新的思路。但是其作用和轉(zhuǎn)運機制尚未完全闡明, 有待進一步研究。
